Sağlık ve Sloan Kettering bilim adamlarından oluşan bir ekip, akut miyeloid lösemi (AML) ile ilişkili proteinleri hedef alabilen ve bozabilen ve laboratuvar testlerinde kanserli farelerin yaşam beklentisini neredeyse iki katına çıkaran bileşikler geliştirdi.
Bu proteinlerin bozunması hücre büyümesini bloke ettiğinden ve lösemi ilerlemesini geciktirdiğinden, çok hedefli protein bozunma yöntemleri, daha fazla kanser türünü engellemek için terapötik moleküllerin yaratılması ve iletilmesi için umut vaat ediyor.
Makalenin kıdemli yazarlarından ve kimyasal biyoloji doçentlerinden biri olan Christina Woo, “Farklı kanser türleri için yeni hedefleri bozan yeni moleküller geliştirmek, ilaç endüstrisinde olduğu kadar akademide de devam eden büyük bir araştırma alanıdır” dedi. Bozulan hedefleri değiştirerek yeni kanserleri tedavi etme yeteneği kazanıyoruz.”
Cancer Cell’de yayınlanan makalede araştırmacılar, kansere katkıda bulunan proteinleri tanımlayan ve parçalayan DEG-35 ve DEG-77 bozundurucu molekülleri nasıl geliştirdiklerini detaylandırdılar. Yazarlar, aynı anda bırakın, seçici olarak hedeflemesi zor olan iki proteini, IKZF2 ve CK1α’yı parçalamaya çalıştılar. Moleküllerin bozunma kapsamını değiştirmek için belirli kimyasal özellikleri test eden ekip, etkili bozundurucularını oluşturmak için bir proteini başarılı bir şekilde çevirip diğerini çevirmeyi başardı.
Çalışma, David K. Miyamoto, Nicole Curnutt, Nathan L. Tran ve Wenqing Xu dahil olmak üzere Woo’nun laboratuvarının birkaç üyesi tarafından, Sloan Kettering Enstitüsü moleküler farmakoloji üyesi Michael Kharas ve laboratuvarının üyeleri ile işbirliği içinde gerçekleştirildi. .
Kanserle ilişkili proteinler ve onları parçalayabilen moleküller önemli terapötik potansiyele sahiptir. CRBN geni tarafından kodlanan bir protein olan sereblon aracılığıyla hedefleri parçalayan moleküller, multipl miyelomu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır. Bununla birlikte, AML gibi agresif kanserlerle uğraşırken mevcut protein bozunma stratejileri sınırlandırılmıştır.
Araştırma ekibi, hedeflerden birinin bozunmasını desteklemek için protein-protein etkileşimlerini birbirine yapıştıran “moleküler bir yapıştırıcı” gibi davranan bir molekül sınıfı tasarladı. Bunu yaparken, bu bileşikler, bir zamanlar erişilemez olduğu düşünülen kanseri teşvik eden proteinleri hedeflemek için yeni bir alan yarattı.
Hedeflenen protein parçalanması ve bu molekül sınıfındaki uzmanlıklarıyla Woo’nun laboratuvarı bir dizi bileşik üretti ve en iyilerini Kharas Laboratuvarına göndermeden önce bunları doku kültüründe test etti. Bunu yaparken, proteinin bağlanma yüzeyindeki etkileşimler hakkında moleküler detayları başarılı bir şekilde ortaya çıkaran umut verici moleküller geliştirdiler.
Miyeloid lösemi konusunda kapsamlı araştırmalar yapan Kharas Lab, hücrelerdeki molekülleri test etti ve ardından in vivo bileşikleri kanserli farelere enjekte ederek çalışmalar. Farelere bir DEG-77 enjeksiyonu, kemik iliğinde ve dalaktaki lösemik hücrelerde IKZF2 ve CK1a’nın bozulmasına yol açtı. 24 saat sonra, farelerin kanındaki, kemik iliğindeki ve dalağındaki lösemi hücreleri, koloni oluşturma yeteneklerini azaltarak artan apoptoz ve miyeloid farklılaşmasına maruz kaldı. DEG-77 ile tedavi edilen fareler, toplam vücut ağırlığı kaybı olmaksızın 35 gün ile karşılaştırıldığında, 66 günlük önemli ölçüde daha uzun bir hayatta kalma süresine sahipti.
İleriye dönük olarak, Woo ve Kharas, bileşiklerinin ve protein parçalama stratejilerinin, çok çeşitli kanserleri tedavi etmek için ilaç geliştirmede faydalı olacağı konusunda iyimserler.
Kharas, “Gelecekte, bir tür kavram kanıtı olan bir araç bileşiminden, insanlarda test edilecek ağızdan temin edilebilen bir bileşiğe geçmek istiyoruz” dedi. “Bu gerçekten laboratuvardaki en heyecan verici yaklaşımlardan biri çünkü hastalara uygulanma potansiyeli en yüksek olan yöntem.”
Woo, “Aynı hedefleri diğer kanserler için nasıl kullanabileceğimize zaten bakıyoruz” dedi. “Grubumuz ek işbirlikçilerle yumurtalık kanserine bakmaya başlıyor.”
Bu çalışma, Sağlık Üniversitesi’ndeki Blavatnik Biyomedikal Hızlandırıcı, Broad Enstitüsü’ndeki Starr Kanser Konsorsiyumu Çevirisel Ticarileştirme Fonu ve Anna Fuller Fonu tarafından desteklenmiştir.
Bu proteinlerin bozunması hücre büyümesini bloke ettiğinden ve lösemi ilerlemesini geciktirdiğinden, çok hedefli protein bozunma yöntemleri, daha fazla kanser türünü engellemek için terapötik moleküllerin yaratılması ve iletilmesi için umut vaat ediyor.
Makalenin kıdemli yazarlarından ve kimyasal biyoloji doçentlerinden biri olan Christina Woo, “Farklı kanser türleri için yeni hedefleri bozan yeni moleküller geliştirmek, ilaç endüstrisinde olduğu kadar akademide de devam eden büyük bir araştırma alanıdır” dedi. Bozulan hedefleri değiştirerek yeni kanserleri tedavi etme yeteneği kazanıyoruz.”
Cancer Cell’de yayınlanan makalede araştırmacılar, kansere katkıda bulunan proteinleri tanımlayan ve parçalayan DEG-35 ve DEG-77 bozundurucu molekülleri nasıl geliştirdiklerini detaylandırdılar. Yazarlar, aynı anda bırakın, seçici olarak hedeflemesi zor olan iki proteini, IKZF2 ve CK1α’yı parçalamaya çalıştılar. Moleküllerin bozunma kapsamını değiştirmek için belirli kimyasal özellikleri test eden ekip, etkili bozundurucularını oluşturmak için bir proteini başarılı bir şekilde çevirip diğerini çevirmeyi başardı.
Çalışma, David K. Miyamoto, Nicole Curnutt, Nathan L. Tran ve Wenqing Xu dahil olmak üzere Woo’nun laboratuvarının birkaç üyesi tarafından, Sloan Kettering Enstitüsü moleküler farmakoloji üyesi Michael Kharas ve laboratuvarının üyeleri ile işbirliği içinde gerçekleştirildi. .
Kanserle ilişkili proteinler ve onları parçalayabilen moleküller önemli terapötik potansiyele sahiptir. CRBN geni tarafından kodlanan bir protein olan sereblon aracılığıyla hedefleri parçalayan moleküller, multipl miyelomu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır. Bununla birlikte, AML gibi agresif kanserlerle uğraşırken mevcut protein bozunma stratejileri sınırlandırılmıştır.
Araştırma ekibi, hedeflerden birinin bozunmasını desteklemek için protein-protein etkileşimlerini birbirine yapıştıran “moleküler bir yapıştırıcı” gibi davranan bir molekül sınıfı tasarladı. Bunu yaparken, bu bileşikler, bir zamanlar erişilemez olduğu düşünülen kanseri teşvik eden proteinleri hedeflemek için yeni bir alan yarattı.
Hedeflenen protein parçalanması ve bu molekül sınıfındaki uzmanlıklarıyla Woo’nun laboratuvarı bir dizi bileşik üretti ve en iyilerini Kharas Laboratuvarına göndermeden önce bunları doku kültüründe test etti. Bunu yaparken, proteinin bağlanma yüzeyindeki etkileşimler hakkında moleküler detayları başarılı bir şekilde ortaya çıkaran umut verici moleküller geliştirdiler.
Miyeloid lösemi konusunda kapsamlı araştırmalar yapan Kharas Lab, hücrelerdeki molekülleri test etti ve ardından in vivo bileşikleri kanserli farelere enjekte ederek çalışmalar. Farelere bir DEG-77 enjeksiyonu, kemik iliğinde ve dalaktaki lösemik hücrelerde IKZF2 ve CK1a’nın bozulmasına yol açtı. 24 saat sonra, farelerin kanındaki, kemik iliğindeki ve dalağındaki lösemi hücreleri, koloni oluşturma yeteneklerini azaltarak artan apoptoz ve miyeloid farklılaşmasına maruz kaldı. DEG-77 ile tedavi edilen fareler, toplam vücut ağırlığı kaybı olmaksızın 35 gün ile karşılaştırıldığında, 66 günlük önemli ölçüde daha uzun bir hayatta kalma süresine sahipti.
İleriye dönük olarak, Woo ve Kharas, bileşiklerinin ve protein parçalama stratejilerinin, çok çeşitli kanserleri tedavi etmek için ilaç geliştirmede faydalı olacağı konusunda iyimserler.
Kharas, “Gelecekte, bir tür kavram kanıtı olan bir araç bileşiminden, insanlarda test edilecek ağızdan temin edilebilen bir bileşiğe geçmek istiyoruz” dedi. “Bu gerçekten laboratuvardaki en heyecan verici yaklaşımlardan biri çünkü hastalara uygulanma potansiyeli en yüksek olan yöntem.”
Woo, “Aynı hedefleri diğer kanserler için nasıl kullanabileceğimize zaten bakıyoruz” dedi. “Grubumuz ek işbirlikçilerle yumurtalık kanserine bakmaya başlıyor.”
Bu çalışma, Sağlık Üniversitesi’ndeki Blavatnik Biyomedikal Hızlandırıcı, Broad Enstitüsü’ndeki Starr Kanser Konsorsiyumu Çevirisel Ticarileştirme Fonu ve Anna Fuller Fonu tarafından desteklenmiştir.