Tehlikeli derecede yüksek kolesterolü yüzde 55’e kadar düşüren yeni bir gen düzenleme tekniğinin yakın zamanda denenmesi, her yıl yaklaşık 700.000 Amerikalının ölümüne neden olan ve ülkenin önde gelen ölüm nedeni olan kardiyovasküler hastalığa karşı yeni bir cephe açılacağı yönünde söylentilere yol açtı.
Amerikan Kalp Derneği’nin Kasım ayındaki toplantısında yapılan bir sunumda, Boston merkezli Verve Therapeutics, genellikle kardiyovasküler hastalık nedeniyle erken ölüme yol açan aşırı yüksek kolesterole neden olan kalıtsal bir durum olan ailesel hiperkolesterolemiden muzdarip 10 katılımcının katıldığı 1. Aşama çalışmasının sonuçlarını duyurdu. Tedavide baz düzenleme adı verilen bir gen düzenleme tekniği kullanılıyor; bu teknikte hastanın karaciğerindeki DNA’sındaki tek bir bazda hassas değişiklikler yapılıyor. Bu vakada, karaciğerin, halk arasında “kötü kolesterol” olarak adlandırılan LDL’yi işleme biçimini değiştiren bir gende değişiklik yapıldı.
Daha fazlasını öğrenmek için Gazette, Sağlık Tıp Fakültesi’nde doçent ve Brigham ve Kadın Hastanesi’nde McGillycuddy-Logue Kardiyoloji Seçkin Başkanı Michelle O’Donoghue ile konuştu. O’Donoghue, ilerlemenin kardiyoloji çevrelerinde olağanüstü bir iyimserlik yarattığını, ancak hastanın DNA’sını değiştirmenin doğasında var olan riskler nedeniyle tedbirin azaldığını söyledi.
GAZETE: Bu sadece bir başlangıç, Aşama 1 denemesiydi, ancak sonuçlar büyük bir heyecan yarattı. Duruşmanın sonucunu nasıl tanımlarsınız?
– O’DONOGHUE: Bu, bir laboratuvarda geliştirilen radikal bir kavramdı ve bunun gerçek insanların tedavisine dönüştürüldüğünü görmek olağanüstü bir sıçrama. Bu yeni teknolojiye yönelik bir coşku ve iyimserlik karışımı var ama aynı zamanda sağlıklı bir dozda ihtiyat ve endişe de var. Bu tür bir yaklaşımın etkinlik ve güvenlik profilini hâlâ tam olarak anlamamız gerekiyor.
GAZETE: Katılımcılar arasında biri ölümcül olan kalp krizi ve kalp durması olmak üzere iki olumsuz olay yaşandı. Sonuçta tedavinin muhtemelen neden olmadığı belirlendi. Ancak bu tür olaylar güvenlik ve etkililik konusunda neden bu kadar çok endişe duyulduğunu yansıtıyor mu?
– O’DONOGHUE: Daha kavramsal. Bu ilk kohort içinde güvenlik profilini gerçekten sağlam bir şekilde ele alabilecek çok az hasta vardı. Araştırmacıların da belirttiği gibi, bunlar her şeyden önce çok hasta kişilerdi. Bu tedavilerin araştırılmasına, buna en çok ihtiyaç duyan hastalarda başlamak mantıklıdır; bu hastalarda kendilerini çok yüksek kolesterol düzeylerine yatkın hale getiren genetik koşullar vardır ve zaten yerleşik aterosklerotik hastalık (atardamarlarda yağ plaklarının birikmesi) vardır. Bununla birlikte, bir kontrol grubunun yokluğunda, tedavinin kalp krizi veya ölümcül kalp durması ile ilişkili olup olmadığı bilinmiyor.
Ancak kaygıların teorik olmaktan çok daha fazlası olduğunu düşünüyorum. Bu gen düzenleme stratejilerinin çoğunda, aslında o kişinin DNA’sını kalıcı olarak değiştiriyorsunuz. Bazılarının kısmen geri döndürülebilir olduğu düşünülen farklı yaklaşımlar var, ancak yine de hastalıkları tedavi etmeye yönelik bu tür stratejiler bazı şüpheleri de beraberinde getirecek. Ve bu kadar erken bir zamanda bu kesinlikle uygundur.
“Tedavileri daha yaygın olarak tavsiye etme konusunda kendimize güvenebilmemiz için, yeni gen düzenleme terapileriyle tedavi edilen insanları birkaç yıl boyunca takip etmemiz gerekiyor.”
GAZETE: İlgili genin PCSK9’un yalnızca LDL kolesterolü artırdığı açık mı? Bu genin kapatılması sonucunda vücudun başka yerlerinde istenmeyen sonuçların ortaya çıkma ihtimali var mı?
– O’DONOGHUE: Terapötik bir hedef olarak PCSK9 bu noktada çok iyi yerleşmiştir. İlaç geliştirmenin en zarif hikayelerinden biri. Fransa’da kolesterol düzeyleri çok yüksek olan kişiler vardı ve bunların PCSK9 proteini için işlev kazancı mutasyonlarına sahip oldukları tespit edildi. Bu, karaciğer hücreleri tarafından sentezlenen bu proteinin daha yüksek seviyelerine sahip oldukları anlamına geliyordu. Karaciğer hücresi yüzeyinde, kandaki “kötü” kolesterol olan aşırı LDL kolesterolü temizlediği için önemli olan bir LDL reseptörü bulunur.
PCSK9’un karaciğer hücresi yüzeyindeki LDL reseptörünü bozunma için hedeflediğini buldular. Yani çok fazla PCSK9 ile bu reseptör kaybolmaya başlar ve dolaşımdaki fazladan LDL kolesterolü temizleyemezsiniz.
Bilim insanları daha sonra bunun tersini buldu. Bu PCSK9 proteini için fonksiyon kaybı mutasyonu taşıyan bireyler vardı. Düşük oranda kardiyovasküler hastalık oranlarına sahip oldukları bulundu ve bu, diğer anormalliklerin bedeli gibi görünmüyor.
Ayrıca halihazırda PCSK9’u hedef alan tedavilerimiz, monoklonal antikorlarımız ve küçük bir müdahaleci RNA’mız var ve bunların etkili olduğu ve oldukça kabul edilebilir bir güvenlik profiline sahip olduğu daha önce gösterilmiştir.
GAZETE: Çalışma katılımcılarında çok ciddi sağlık sorunlarına neden olan genetik bir anormallik olan ailesel hiperkolesterolemi vardı. Bu bir gün, kolesterolü hafif yüksek olan kişiler için yaygın olarak kullanılabilir mi, yoksa her zaman en kötü vakalara mı ayrılacak?
– O’DONOGHUE: Bu karara etki eden birçok faktör var. Giderek daha genç yaşlarda kalp krizi geçiren bireylerimiz var ve onlara önümüzdeki birkaç on yıl boyunca kolesterol düşürücü ilaç kullanmayı mı yoksa tedavi için tek ve bitmiş bir yaklaşımı mı tercih edeceklerini sorarsanız, sanırım farklı insanlar farklı yollar seçebilir.
Elbette, birinin genlerini kalıcı olarak düzenlemenin uzun vadeli güvenliğini tam olarak anlayana kadar, gen düzenleme konusunda uygun derecede şüphecilik olacaktır. Bu teknolojilerin bazılarının tersine çevrilebilir olmasının nedeni budur. Terapileri daha yaygın olarak tavsiye etme konusunda kendimize güvenebilmemiz için, yeni gen düzenleme terapileriyle tedavi edilen insanları birkaç yıl boyunca takip etmemiz gerekiyor.
Bazıları, özellikle kolesterol konusunda, çok külfetli olmayan tedaviler mevcutken neden gen düzenleme yaklaşımına ihtiyacımız olduğunu sordu. Ancak çoğu insan yan etkiler, maliyet ve günlük uyumun gerçekliği konusundaki endişeler nedeniyle yeni tedavileri bırakıyor. En motive olanlar için bile dozların kaçırıldığını biliyoruz.
GAZETE: Bunun geri döndürülebilir olduğunu söylemiştiniz. Bunun nedeni, eğer bu teknolojiyle bir tabanı değiştirebiliyorsanız, içeri girip onu kolayca eski haline döndürebilmeniz mi?
– O’DONOGHUE: Hangi teknolojinin uygulandığına bağlıdır. İnsanların en çok konuştuğu iki tür gen düzenleme yaklaşımı, insanların bir makas kullanmaya benzettiği, bir enzimin DNA’nın her iki şeridini de hedef noktada kestiği geleneksel CRISPR yaklaşımı olacaktır. Bunun geri döndürülebilir olması beklenemez.
Bu durumda kullanılan temel düzenlemenin geri döndürülebilir olma olasılığı vardır. Bu yüzden bazıları bunun bir makastan çok kurşun kalem ve silgiye benzediği benzetmesini kullandılar. Esasen o genin yazılışını değiştirmek için bir DNA zincirinde tek bir baz değişikliği yapıyorsunuz. Teorik olarak gerekirse eski haline döndürülebilir, ancak bu kanıtlanmamıştır.
GAZETE: Tedavi gören hastalar iyileşti mi?
– O’DONOGHUE: Sonunda umut, artık kolesterol düşürücü ilaçlara ihtiyaç duymamaları olacaktır. Sunulanlara göre kolesterol seviyeleri yüzde 55’e kadar azaldı.
Bunun kardiyovasküler olay riskini azaltması beklenir, ancak kardiyovasküler hastalığa katkıda bulunan başka yollar da vardır. Dolayısıyla bu tedavi, kalp krizi geçirme söz konusu olduğunda hastayı kurşun geçirmez hale getirmek için tek başına yeterli olmayabilir.
GAZETE: Bunun genel kullanıma sunulabilmesi için birkaç yıl daha denemelerden geçmesi gerekecek mi?
– O’DONOGHUE: Asıl soru, FDA’nın onayı alma konusunda rahat olabilmesi için ne yapması gerektiğidir. Tipik olarak herhangi bir ilaç veya araştırma terapisi, klinik deneme testlerinin en az üç aşamasından geçecektir. Sanırım soru, ne kadar bir takip süresinin gerekli olacağı olacaktır, çünkü bu, almayı bıraktığınızda ilacın ve tedavinin etkilerinin nispeten hızlı bir şekilde ortadan kalkmasının beklendiği bir ilaçtan farklıdır. DNA’da kalıcı bir değişimden bahsediyoruz ve bunlar nispeten keşfedilmemiş sular. Dolayısıyla, güvenlik profilinden emin olmak için birini ne kadar süre takip etmeniz gerektiği, FDA’nın belirlemesi gereken bir zorluk olacaktır.
Ayrıca gen düzenleme yaklaşımının risk/fayda aritmetiği farklı hastalık durumları için farklı olabilir. Halihazırda herhangi bir tedavisi bulunmayan genetik bir hastalık için, yeni bir gen düzenleme yaklaşımını denemek hastanın yararına olabilir, ancak çeşitli tedavilerin mevcut olduğu hiperkolesterolemi gibi bir durumda düzenleyiciler teknolojiyi onaylama konusunda daha tereddütlü olabilir. .
GAZETE: Bu, kardiyovasküler hastalıklara yönelik tedaviler kapsamının genel olarak neresine uyuyor?
– O’DONOGHUE: Farklı kardiyovasküler hastalık türlerine yönelik potansiyel tedaviler açısından yeni bir ufuk açtı. Kalpte birikerek kalp yetmezliğine yol açabilen bir protein olan amiloidoz adı verilen bir durum, hararetle araştırılan bir alan. Şu anda az sayıda tedavi mevcuttur.
Genetik temeli olan ve gen düzenlemenin gerçekten umut verebileceği nadir hastalıklar da vardır. Sonuçta bilimin bizi nereye götürdüğünü görmemiz gerekecek, ancak eskiden bilim kurgu olarak düşünülen şeyin yavaş yavaş prime time’a doğru yol alması heyecan verici.
Amerikan Kalp Derneği’nin Kasım ayındaki toplantısında yapılan bir sunumda, Boston merkezli Verve Therapeutics, genellikle kardiyovasküler hastalık nedeniyle erken ölüme yol açan aşırı yüksek kolesterole neden olan kalıtsal bir durum olan ailesel hiperkolesterolemiden muzdarip 10 katılımcının katıldığı 1. Aşama çalışmasının sonuçlarını duyurdu. Tedavide baz düzenleme adı verilen bir gen düzenleme tekniği kullanılıyor; bu teknikte hastanın karaciğerindeki DNA’sındaki tek bir bazda hassas değişiklikler yapılıyor. Bu vakada, karaciğerin, halk arasında “kötü kolesterol” olarak adlandırılan LDL’yi işleme biçimini değiştiren bir gende değişiklik yapıldı.
Daha fazlasını öğrenmek için Gazette, Sağlık Tıp Fakültesi’nde doçent ve Brigham ve Kadın Hastanesi’nde McGillycuddy-Logue Kardiyoloji Seçkin Başkanı Michelle O’Donoghue ile konuştu. O’Donoghue, ilerlemenin kardiyoloji çevrelerinde olağanüstü bir iyimserlik yarattığını, ancak hastanın DNA’sını değiştirmenin doğasında var olan riskler nedeniyle tedbirin azaldığını söyledi.
GAZETE: Bu sadece bir başlangıç, Aşama 1 denemesiydi, ancak sonuçlar büyük bir heyecan yarattı. Duruşmanın sonucunu nasıl tanımlarsınız?
– O’DONOGHUE: Bu, bir laboratuvarda geliştirilen radikal bir kavramdı ve bunun gerçek insanların tedavisine dönüştürüldüğünü görmek olağanüstü bir sıçrama. Bu yeni teknolojiye yönelik bir coşku ve iyimserlik karışımı var ama aynı zamanda sağlıklı bir dozda ihtiyat ve endişe de var. Bu tür bir yaklaşımın etkinlik ve güvenlik profilini hâlâ tam olarak anlamamız gerekiyor.
GAZETE: Katılımcılar arasında biri ölümcül olan kalp krizi ve kalp durması olmak üzere iki olumsuz olay yaşandı. Sonuçta tedavinin muhtemelen neden olmadığı belirlendi. Ancak bu tür olaylar güvenlik ve etkililik konusunda neden bu kadar çok endişe duyulduğunu yansıtıyor mu?
– O’DONOGHUE: Daha kavramsal. Bu ilk kohort içinde güvenlik profilini gerçekten sağlam bir şekilde ele alabilecek çok az hasta vardı. Araştırmacıların da belirttiği gibi, bunlar her şeyden önce çok hasta kişilerdi. Bu tedavilerin araştırılmasına, buna en çok ihtiyaç duyan hastalarda başlamak mantıklıdır; bu hastalarda kendilerini çok yüksek kolesterol düzeylerine yatkın hale getiren genetik koşullar vardır ve zaten yerleşik aterosklerotik hastalık (atardamarlarda yağ plaklarının birikmesi) vardır. Bununla birlikte, bir kontrol grubunun yokluğunda, tedavinin kalp krizi veya ölümcül kalp durması ile ilişkili olup olmadığı bilinmiyor.
Ancak kaygıların teorik olmaktan çok daha fazlası olduğunu düşünüyorum. Bu gen düzenleme stratejilerinin çoğunda, aslında o kişinin DNA’sını kalıcı olarak değiştiriyorsunuz. Bazılarının kısmen geri döndürülebilir olduğu düşünülen farklı yaklaşımlar var, ancak yine de hastalıkları tedavi etmeye yönelik bu tür stratejiler bazı şüpheleri de beraberinde getirecek. Ve bu kadar erken bir zamanda bu kesinlikle uygundur.
“Tedavileri daha yaygın olarak tavsiye etme konusunda kendimize güvenebilmemiz için, yeni gen düzenleme terapileriyle tedavi edilen insanları birkaç yıl boyunca takip etmemiz gerekiyor.”
GAZETE: İlgili genin PCSK9’un yalnızca LDL kolesterolü artırdığı açık mı? Bu genin kapatılması sonucunda vücudun başka yerlerinde istenmeyen sonuçların ortaya çıkma ihtimali var mı?
– O’DONOGHUE: Terapötik bir hedef olarak PCSK9 bu noktada çok iyi yerleşmiştir. İlaç geliştirmenin en zarif hikayelerinden biri. Fransa’da kolesterol düzeyleri çok yüksek olan kişiler vardı ve bunların PCSK9 proteini için işlev kazancı mutasyonlarına sahip oldukları tespit edildi. Bu, karaciğer hücreleri tarafından sentezlenen bu proteinin daha yüksek seviyelerine sahip oldukları anlamına geliyordu. Karaciğer hücresi yüzeyinde, kandaki “kötü” kolesterol olan aşırı LDL kolesterolü temizlediği için önemli olan bir LDL reseptörü bulunur.
PCSK9’un karaciğer hücresi yüzeyindeki LDL reseptörünü bozunma için hedeflediğini buldular. Yani çok fazla PCSK9 ile bu reseptör kaybolmaya başlar ve dolaşımdaki fazladan LDL kolesterolü temizleyemezsiniz.
Bilim insanları daha sonra bunun tersini buldu. Bu PCSK9 proteini için fonksiyon kaybı mutasyonu taşıyan bireyler vardı. Düşük oranda kardiyovasküler hastalık oranlarına sahip oldukları bulundu ve bu, diğer anormalliklerin bedeli gibi görünmüyor.
Ayrıca halihazırda PCSK9’u hedef alan tedavilerimiz, monoklonal antikorlarımız ve küçük bir müdahaleci RNA’mız var ve bunların etkili olduğu ve oldukça kabul edilebilir bir güvenlik profiline sahip olduğu daha önce gösterilmiştir.
GAZETE: Çalışma katılımcılarında çok ciddi sağlık sorunlarına neden olan genetik bir anormallik olan ailesel hiperkolesterolemi vardı. Bu bir gün, kolesterolü hafif yüksek olan kişiler için yaygın olarak kullanılabilir mi, yoksa her zaman en kötü vakalara mı ayrılacak?
– O’DONOGHUE: Bu karara etki eden birçok faktör var. Giderek daha genç yaşlarda kalp krizi geçiren bireylerimiz var ve onlara önümüzdeki birkaç on yıl boyunca kolesterol düşürücü ilaç kullanmayı mı yoksa tedavi için tek ve bitmiş bir yaklaşımı mı tercih edeceklerini sorarsanız, sanırım farklı insanlar farklı yollar seçebilir.
Elbette, birinin genlerini kalıcı olarak düzenlemenin uzun vadeli güvenliğini tam olarak anlayana kadar, gen düzenleme konusunda uygun derecede şüphecilik olacaktır. Bu teknolojilerin bazılarının tersine çevrilebilir olmasının nedeni budur. Terapileri daha yaygın olarak tavsiye etme konusunda kendimize güvenebilmemiz için, yeni gen düzenleme terapileriyle tedavi edilen insanları birkaç yıl boyunca takip etmemiz gerekiyor.
Bazıları, özellikle kolesterol konusunda, çok külfetli olmayan tedaviler mevcutken neden gen düzenleme yaklaşımına ihtiyacımız olduğunu sordu. Ancak çoğu insan yan etkiler, maliyet ve günlük uyumun gerçekliği konusundaki endişeler nedeniyle yeni tedavileri bırakıyor. En motive olanlar için bile dozların kaçırıldığını biliyoruz.
GAZETE: Bunun geri döndürülebilir olduğunu söylemiştiniz. Bunun nedeni, eğer bu teknolojiyle bir tabanı değiştirebiliyorsanız, içeri girip onu kolayca eski haline döndürebilmeniz mi?
– O’DONOGHUE: Hangi teknolojinin uygulandığına bağlıdır. İnsanların en çok konuştuğu iki tür gen düzenleme yaklaşımı, insanların bir makas kullanmaya benzettiği, bir enzimin DNA’nın her iki şeridini de hedef noktada kestiği geleneksel CRISPR yaklaşımı olacaktır. Bunun geri döndürülebilir olması beklenemez.
Bu durumda kullanılan temel düzenlemenin geri döndürülebilir olma olasılığı vardır. Bu yüzden bazıları bunun bir makastan çok kurşun kalem ve silgiye benzediği benzetmesini kullandılar. Esasen o genin yazılışını değiştirmek için bir DNA zincirinde tek bir baz değişikliği yapıyorsunuz. Teorik olarak gerekirse eski haline döndürülebilir, ancak bu kanıtlanmamıştır.
GAZETE: Tedavi gören hastalar iyileşti mi?
– O’DONOGHUE: Sonunda umut, artık kolesterol düşürücü ilaçlara ihtiyaç duymamaları olacaktır. Sunulanlara göre kolesterol seviyeleri yüzde 55’e kadar azaldı.
Bunun kardiyovasküler olay riskini azaltması beklenir, ancak kardiyovasküler hastalığa katkıda bulunan başka yollar da vardır. Dolayısıyla bu tedavi, kalp krizi geçirme söz konusu olduğunda hastayı kurşun geçirmez hale getirmek için tek başına yeterli olmayabilir.
GAZETE: Bunun genel kullanıma sunulabilmesi için birkaç yıl daha denemelerden geçmesi gerekecek mi?
– O’DONOGHUE: Asıl soru, FDA’nın onayı alma konusunda rahat olabilmesi için ne yapması gerektiğidir. Tipik olarak herhangi bir ilaç veya araştırma terapisi, klinik deneme testlerinin en az üç aşamasından geçecektir. Sanırım soru, ne kadar bir takip süresinin gerekli olacağı olacaktır, çünkü bu, almayı bıraktığınızda ilacın ve tedavinin etkilerinin nispeten hızlı bir şekilde ortadan kalkmasının beklendiği bir ilaçtan farklıdır. DNA’da kalıcı bir değişimden bahsediyoruz ve bunlar nispeten keşfedilmemiş sular. Dolayısıyla, güvenlik profilinden emin olmak için birini ne kadar süre takip etmeniz gerektiği, FDA’nın belirlemesi gereken bir zorluk olacaktır.
Ayrıca gen düzenleme yaklaşımının risk/fayda aritmetiği farklı hastalık durumları için farklı olabilir. Halihazırda herhangi bir tedavisi bulunmayan genetik bir hastalık için, yeni bir gen düzenleme yaklaşımını denemek hastanın yararına olabilir, ancak çeşitli tedavilerin mevcut olduğu hiperkolesterolemi gibi bir durumda düzenleyiciler teknolojiyi onaylama konusunda daha tereddütlü olabilir. .
GAZETE: Bu, kardiyovasküler hastalıklara yönelik tedaviler kapsamının genel olarak neresine uyuyor?
– O’DONOGHUE: Farklı kardiyovasküler hastalık türlerine yönelik potansiyel tedaviler açısından yeni bir ufuk açtı. Kalpte birikerek kalp yetmezliğine yol açabilen bir protein olan amiloidoz adı verilen bir durum, hararetle araştırılan bir alan. Şu anda az sayıda tedavi mevcuttur.
Genetik temeli olan ve gen düzenlemenin gerçekten umut verebileceği nadir hastalıklar da vardır. Sonuçta bilimin bizi nereye götürdüğünü görmemiz gerekecek, ancak eskiden bilim kurgu olarak düşünülen şeyin yavaş yavaş prime time’a doğru yol alması heyecan verici.